Study on a Tumor-Immune Model with Exponential Growth of Tumor
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摘要:
研究一类具有肿瘤细胞指数增长的肿瘤-免疫模型，确定模型有瘤平衡点的存在条件及其稳定性.通过构造Dulac函数排除模型周期解的存在性，得到模型的全局动力学性态，并用数值模拟显示初始状态对模型动力学系统的影响，包括无瘤区域、有瘤区域和癌症区域的存在性.同时，分析了肿瘤细胞和免疫细胞作用系数对模型动力学系统的影响.
Abstract:By analyzing a tumor-immune model with exponential growth of tumor cells, the existence and stability of the equilibrium of the model are determined. The global dynamic behavior of the model is obtained by constructing Dulac function to exclude the existence of periodic solution. By means of numerical simulation, the dependence of dynamics of the model on the initial states and the possible phase regions including the non-tumorous region, tumorous region and cancer region are given. Again, the impact of the interaction coefficient between tumor cells and immune cells on the dynamic system of the model is discussed.
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Keywords:
- cancer cell /
- immune cell /
- equilibrium /
- stability
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开放科学(资源服务) 标识码(OSID):
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0. 引言
肿瘤是指机体在各种致癌因子作用下, 局部组织细胞增生所形成的新生物.根据新生物的细胞特性及其对机体的危害程度, 肿瘤被分为良性和恶性, 癌症即为恶性肿瘤[1].免疫细胞是机体参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞.肿瘤免疫过程是肿瘤细胞的特异性蛋白激发免疫系统释放免疫细胞、分子和颗粒, 并对肿瘤细胞进行攻击的过程, 其中免疫细胞占相对主导地位.免疫细胞可以使癌细胞死亡, 癌细胞也会导致免疫细胞死亡[2], 文献[3]中的模型通过癌细胞与免疫细胞相互作用项的系数正负号来表达此过程.事实上, 研究癌症的系统生物学模型是对传统的癌症动物模型的补充[4].
为了深入了解癌细胞与免疫细胞相互作用过程, STEPANOVA[5]建立如下模型:
{x′=μCx−γxy,y′=μI(x−βx2)y−δy+α, (1) 其中：x=x(t)表示t时刻癌细胞的数量, y=y(t)表示t时刻免疫细胞的数量，γ表示免疫细胞消除癌细胞的速率, μC是癌细胞生长系数, α表示机体产生免疫细胞的速率, δ表示免疫细胞自然死亡的速率.模型(1)第二个方程中μI(x－βx2)y描述癌细胞对免疫细胞的作用, 当癌细胞数量x小于1/β时, 其对免疫细胞数量的增长起促进作用; 当癌细胞数量x大于1/β时, 癌细胞将抑制免疫细胞的增殖.所有参数均为正常数.
VLADAR等[6]在利用几何直观的方式研究模型(1)动力学性态基础上, 将化疗的治疗方式引入模型, 考虑化疗对癌细胞和免疫细胞增殖的影响.D’ONOFRIO考虑了免疫治疗对模型(1)动力学性态的影响[7].文献[6]中的模型所考虑的化疗对免疫细胞和癌细胞的增殖都有抑制作用, 而免疫治疗的作用是促进免疫细胞的增殖, 所以文献[7]中仅在免疫细胞的方程中体现了免疫治疗.模型(1)中的癌细胞在无免疫作用下服从指数形式的增殖, 在文献[8]中提出对一些癌细胞(如人类乳腺癌和白血病)的增殖还可以服从Gompertzian模型.随后, 基于Gompertzian模型, 一些文献对模型(1)进行了推广[9, 10], 其中文献[9]考虑了化疗治疗情形下给定目标的最优治疗策略.
但到目前为止, 尚未见模型(1)完整的定性分析结论, 对模型(1)描述下的肿瘤最终能否发展为癌, 满足哪些条件免疫系统可以控制肿瘤细胞的增殖甚至消灭肿瘤细胞也未提及.本文将通过讨论模型(1)平衡点的存在性、稳定性及其全局动力学性态, 全面分析免疫作用下的癌细胞如何增殖, 并给出确定肿瘤增殖最终情形的有关条件.其中主要关注参数β和γ对肿瘤发展的影响.
结合模型(1)的实际意义, 本文将在D={(x, y) x≥0, y>0 }上对模型(1)进行分析.
0. 引言
肿瘤是指机体在各种致癌因子作用下, 局部组织细胞增生所形成的新生物.根据新生物的细胞特性及其对机体的危害程度, 肿瘤被分为良性和恶性, 癌症即为恶性肿瘤[1].免疫细胞是机体参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞.肿瘤免疫过程是肿瘤细胞的特异性蛋白激发免疫系统释放免疫细胞、分子和颗粒, 并对肿瘤细胞进行攻击的过程, 其中免疫细胞占相对主导地位.免疫细胞可以使癌细胞死亡, 癌细胞也会导致免疫细胞死亡[2], 文献[3]中的模型通过癌细胞与免疫细胞相互作用项的系数正负号来表达此过程.事实上, 研究癌症的系统生物学模型是对传统的癌症动物模型的补充[4].
为了深入了解癌细胞与免疫细胞相互作用过程, STEPANOVA[5]建立如下模型:
{x′=μCx−γxy,y′=μI(x−βx2)y−δy+α, (1) 其中：x=x(t)表示t时刻癌细胞的数量, y=y(t)表示t时刻免疫细胞的数量，γ表示免疫细胞消除癌细胞的速率, μC是癌细胞生长系数, α表示机体产生免疫细胞的速率, δ表示免疫细胞自然死亡的速率.模型(1)第二个方程中μI(x－βx2)y描述癌细胞对免疫细胞的作用, 当癌细胞数量x小于1/β时, 其对免疫细胞数量的增长起促进作用; 当癌细胞数量x大于1/β时, 癌细胞将抑制免疫细胞的增殖.所有参数均为正常数.
VLADAR等[6]在利用几何直观的方式研究模型(1)动力学性态基础上, 将化疗的治疗方式引入模型, 考虑化疗对癌细胞和免疫细胞增殖的影响.D’ONOFRIO考虑了免疫治疗对模型(1)动力学性态的影响[7].文献[6]中的模型所考虑的化疗对免疫细胞和癌细胞的增殖都有抑制作用, 而免疫治疗的作用是促进免疫细胞的增殖, 所以文献[7]中仅在免疫细胞的方程中体现了免疫治疗.模型(1)中的癌细胞在无免疫作用下服从指数形式的增殖, 在文献[8]中提出对一些癌细胞(如人类乳腺癌和白血病)的增殖还可以服从Gompertzian模型.随后, 基于Gompertzian模型, 一些文献对模型(1)进行了推广[9, 10], 其中文献[9]考虑了化疗治疗情形下给定目标的最优治疗策略.
但到目前为止, 尚未见模型(1)完整的定性分析结论, 对模型(1)描述下的肿瘤最终能否发展为癌, 满足哪些条件免疫系统可以控制肿瘤细胞的增殖甚至消灭肿瘤细胞也未提及.本文将通过讨论模型(1)平衡点的存在性、稳定性及其全局动力学性态, 全面分析免疫作用下的癌细胞如何增殖, 并给出确定肿瘤增殖最终情形的有关条件.其中主要关注参数β和γ对肿瘤发展的影响.
结合模型(1)的实际意义, 本文将在D={(x, y) x≥0, y>0 }上对模型(1)进行分析.
1. 平衡点的存在性
显然模型(1)总有平衡点E0(0,αδ).由于在E0处癌细胞的数量为0, 所以称之为无瘤平衡点.
模型(1)的正平衡点(即有瘤平衡点)满足下面方程组：
{μC−γy=0,μI(x−βx2)y−δy+α=0. (2) 由方程组(2)中的第一个方程可得y=μCγ, 将其代入第二个方程得
βx2−x+αμIμc(δμcα−γ)=0. (3) 显然，当γ⩾时方程(3)只有一个正根, 记为x*.又方程(3)根的判别式为
\Delta=1-\frac{4 \alpha \beta}{\mu_I \mu_C}\left(\frac{\delta \mu_C}{\alpha}-\gamma\right)=\frac{4 \alpha \beta}{\mu_I \mu_C}\left(\gamma-\gamma_1\right), 其中 \gamma_1=\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\mu_I}{4 \beta}\right)，则
1) 当 \delta>\frac{\mu_I}{4 \beta}\left(\text { 即 } \beta>\frac{\mu_I}{4 \delta}\right. \text { ) }时, 若γ < γ1, 则Δ < 0, 进而方程(3)无根; 若γ=γ1即Δ=0, 则方程(3)有唯一正根, 记为 x_*^*=\frac{1}{2 \beta}.
2) 当 \delta \leqslant \frac{\mu_I}{4 \beta} \text { (即 } \beta \leqslant \frac{\mu_I}{4 \delta} \text { ) }时, 若 \gamma<\frac{\delta \mu_C}{\alpha}, 则方程(3)有两个正根, 分别记为x*和x*(x*＜x*); 当γ1 < γ < \frac{\delta \mu_c}{\alpha}时, 方程(3)依然有两个正根, 仍可记为x*和x*(x*＜x*).这里,
x_*=\frac{1-\sqrt{\Delta}}{2 \beta}, x^*=\frac{1+\sqrt{\Delta}}{2 \beta} . 综上所述, 关于模型(1)的平衡点存在性有:
定理1 模型(1)总有无瘤平衡点 E_0\left(0, \frac{\alpha}{\delta}\right).当 \gamma \geqslant \frac{\delta \mu_c}{\alpha}时, 模型(1)只有一个有瘤平衡点, 记为 E^*\left(x^*, \frac{\mu_C}{\gamma}\right); 当 \delta>\frac{\mu_I}{4 \beta} \text { 且 } \gamma=\gamma_1时, 模型(1)有唯一的有瘤平衡点 E_*^*\left(x_*^*, \frac{\mu_C}{\gamma}\right); 当满足下列条件之一时,
\begin{aligned} & \text { (1) } \delta \leqslant \frac{\mu_I}{4 \beta}, \gamma <\frac{\delta \mu_C}{\alpha}; \\ & \text { (2) } \gamma_1 <\gamma <\frac{\delta \mu_C}{\alpha}, \end{aligned} 模型(1)有两个有瘤平衡点, 分别记为 E_*\left(x_*\right., \left.\frac{\mu_C}{\gamma}\right) 和 E^*\left(x^*, \frac{\mu_C}{\gamma}\right).
图 1是有瘤平衡点在β-γ平面上的存在区域, 直观地显示了有瘤平衡点对参数β和γ的依赖性.
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图 1 模型(1)有瘤平衡点的存在区域Figure 1. The region on existence of tumor equilibrium of model (1)当 (\beta, \gamma) \in D_0时模型(1)无有瘤平衡点, 当\$时模型(1)有唯一的有瘤平衡点E**, 当(β, γ) ∈D2时模型(1)有两个有瘤平衡点E*和E*, 当(β, γ) ∈D3时模型(1)有唯一的有瘤平衡点E*.其中
\begin{aligned} & D_0=\left\{(\beta, \gamma): \beta>\frac{\mu_I}{4 \delta}, \gamma <\gamma_1\right\} , \\ & D_1=\left\{(\beta, \gamma): \beta>\frac{\mu_I}{4 \delta}, \gamma=\gamma_1\right\}, \\ & D_2=\left\{(\beta, \gamma): 0 <\beta<\frac{\mu_\mu \mu_C}{4\left(\delta \mu_c-\alpha \gamma\right)}, \gamma<\frac{\delta \mu_c}{\alpha}\right\}, \\ & D_3=\left\{(\beta, \gamma): \beta>0, \gamma \geqslant \frac{\delta \mu_c}{\alpha}\right\} . \end{aligned} 1. 平衡点的存在性
显然模型(1)总有平衡点 E_0\left(0, \frac{\alpha}{\delta}\right).由于在E0处癌细胞的数量为0, 所以称之为无瘤平衡点.
模型(1)的正平衡点(即有瘤平衡点)满足下面方程组：
\left\{\begin{array}{l} \mu_C-\gamma y=0, \\ \mu_I\left(x-\beta x^2\right) y-\delta y+\alpha=0 . \end{array}\right. (2) 由方程组(2)中的第一个方程可得 y=\frac{\mu_C}{\gamma}, 将其代入第二个方程得
\beta x^2-x+\frac{\alpha}{\mu_I \mu_c}\left(\frac{\delta \mu_c}{\alpha}-\gamma\right)=0 . (3) 显然，当 \gamma \geqslant \frac{\delta \mu_C}{\alpha}时方程(3)只有一个正根, 记为x*.又方程(3)根的判别式为
\Delta=1-\frac{4 \alpha \beta}{\mu_I \mu_C}\left(\frac{\delta \mu_C}{\alpha}-\gamma\right)=\frac{4 \alpha \beta}{\mu_I \mu_C}\left(\gamma-\gamma_1\right), 其中 \gamma_1=\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\mu_I}{4 \beta}\right)，则
1) 当 \delta>\frac{\mu_I}{4 \beta}\left(\text { 即 } \beta>\frac{\mu_I}{4 \delta}\right. \text { ) }时, 若γ < γ1, 则Δ < 0, 进而方程(3)无根; 若γ=γ1即Δ=0, 则方程(3)有唯一正根, 记为 x_*^*=\frac{1}{2 \beta}.
2) 当 \delta \leqslant \frac{\mu_I}{4 \beta} \text { (即 } \beta \leqslant \frac{\mu_I}{4 \delta} \text { ) }时, 若 \gamma<\frac{\delta \mu_C}{\alpha}, 则方程(3)有两个正根, 分别记为x*和x*(x*＜x*); 当γ1 < γ < \frac{\delta \mu_c}{\alpha}时, 方程(3)依然有两个正根, 仍可记为x*和x*(x*＜x*).这里,
x_*=\frac{1-\sqrt{\Delta}}{2 \beta}, x^*=\frac{1+\sqrt{\Delta}}{2 \beta} . 综上所述, 关于模型(1)的平衡点存在性有:
定理1 模型(1)总有无瘤平衡点 E_0\left(0, \frac{\alpha}{\delta}\right).当 \gamma \geqslant \frac{\delta \mu_c}{\alpha}时, 模型(1)只有一个有瘤平衡点, 记为 E^*\left(x^*, \frac{\mu_C}{\gamma}\right); 当 \delta>\frac{\mu_I}{4 \beta} \text { 且 } \gamma=\gamma_1时, 模型(1)有唯一的有瘤平衡点 E_*^*\left(x_*^*, \frac{\mu_C}{\gamma}\right); 当满足下列条件之一时,
\begin{aligned} & \text { (1) } \delta \leqslant \frac{\mu_I}{4 \beta}, \gamma <\frac{\delta \mu_C}{\alpha}; \\ & \text { (2) } \gamma_1 <\gamma <\frac{\delta \mu_C}{\alpha}, \end{aligned} 模型(1)有两个有瘤平衡点, 分别记为 E_*\left(x_*\right., \left.\frac{\mu_C}{\gamma}\right) 和 E^*\left(x^*, \frac{\mu_C}{\gamma}\right).
图 1是有瘤平衡点在β-γ平面上的存在区域, 直观地显示了有瘤平衡点对参数β和γ的依赖性.
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图 1 模型(1)有瘤平衡点的存在区域Figure 1. The region on existence of tumor equilibrium of model (1)当 (\beta, \gamma) \in D_0时模型(1)无有瘤平衡点, 当\$时模型(1)有唯一的有瘤平衡点E**, 当(β, γ) ∈D2时模型(1)有两个有瘤平衡点E*和E*, 当(β, γ) ∈D3时模型(1)有唯一的有瘤平衡点E*.其中
\begin{aligned} & D_0=\left\{(\beta, \gamma): \beta>\frac{\mu_I}{4 \delta}, \gamma <\gamma_1\right\} , \\ & D_1=\left\{(\beta, \gamma): \beta>\frac{\mu_I}{4 \delta}, \gamma=\gamma_1\right\}, \\ & D_2=\left\{(\beta, \gamma): 0 <\beta<\frac{\mu_\mu \mu_C}{4\left(\delta \mu_c-\alpha \gamma\right)}, \gamma<\frac{\delta \mu_c}{\alpha}\right\}, \\ & D_3=\left\{(\beta, \gamma): \beta>0, \gamma \geqslant \frac{\delta \mu_c}{\alpha}\right\} . \end{aligned} 2. 平衡点的稳定性
2. 平衡点的稳定性
2.1 无瘤平衡点 E_0\left(0, \frac{\alpha}{\delta}\right)的稳定性
通过变换 (X, Y)=\left(x, y-\frac{\alpha}{\delta}\right)，将E0平移到原点处, 则模型(1)变为
\left\{\begin{array}{l} X^{\prime}=\left(\mu_C-\gamma \frac{\alpha}{\delta}\right) X-\gamma X Y, \\ Y^{\prime}=\frac{\mu_I \alpha}{\delta} X-\delta Y+\mu_I X Y-\frac{\mu_I \alpha \beta}{\delta} X^2-\mu_I \beta X^2 Y . \end{array}\right. (4) 方程(4)在原点处的Jacobi矩阵为
J=\left(\begin{array}{cc} \mu_c-\gamma \frac{\alpha}{\delta} & 0 \\ \frac{\mu_I \alpha}{\delta} & -\delta \end{array}\right). 显然J的特征值为 \lambda_1=\mu_C-\gamma \frac{\alpha}{\delta}, \lambda_2=-\delta.若λ1 < 0, 则E0为稳定结点; 若λ1>0, 则E0为鞍点; 当 \mu_C-\gamma \frac{\alpha}{\delta}=0时, 方程(4)为
\left\{\begin{array}{l} X^{\prime}=-\gamma X Y , \\ Y^{\prime}=\frac{\mu_I \alpha}{\delta} X-\delta Y+\mu_I X Y-\frac{\mu_I \alpha \beta}{\delta} X^2-\mu_I \beta X^2 Y. \end{array}\right. (5) 通过变换
\binom{X}{Y}=\left(\begin{array}{cc} \delta^2 & 0 \\ \mu_I \alpha & 1 \end{array}\right)\binom{x}{y}, (6) 可得方程(5)的标准型为
\left\{\begin{aligned} x^{\prime}= & -\mu_I \alpha \gamma x^2-\gamma x y, \\ y^{\prime}= & -\delta y+\mu_I \alpha\left(\mu_I \delta^2-\beta \delta^3+\mu_I \alpha \gamma\right) x^2+ \\ & \mu_I\left(\delta^2+\alpha \gamma\right) x y-\mu_I^2 \alpha \beta \delta^3 x^3-\mu_I \beta \delta^4 x^2 y . \end{aligned}\right. (7) 方程(7)对应的线性系统的系数矩阵有一个零特征根、一个负特征根, 满足局部中心流形存在的条件[11].设方程(7)过原点的局部中心流形为
y=h(x)=a x^2+o\left(x^2\right) \text {, } 由中心流形的不变性得
\begin{gathered} \mu_I \alpha\left(\mu_I \delta^2-\beta \delta^3+\mu_I \alpha \gamma\right) x^2- \\ \delta a x^2+o\left(x^2\right)=0 . \end{gathered} (8) 于是
a=\frac{\mu_I \alpha\left(\mu_I \delta^2-\beta \delta^3+\mu_I \alpha \gamma\right)}{\delta}. 因此, 方程(7)过原点的局部中心流形为
\begin{aligned} & y=h(x)= \\ & \quad \frac{\mu_I \alpha\left(\mu_I \delta^2-\beta \delta^3+\mu_I \alpha \gamma\right)}{\delta} x^2+o\left(x^2\right). \end{aligned} (9) 将方程(9)代入方程(7)的第一个方程得
\begin{aligned} & x^{\prime}=-\mu_I \alpha \gamma x^2- \\ & \quad \frac{\mu_I \alpha \gamma\left(\mu_I \delta^2-\beta \delta^3+\mu_I \alpha \gamma\right)}{\delta} x^3+o\left(x^3\right). \end{aligned} (10) 根据文献[12]第二章中的定理7.1可得, 由于－μIαγ≠0，且x的最低次幂2为偶数, 故此时原点为方程(7)的鞍结点.根据变换(6), x2的系数小于零意味着当 \mu_c-\gamma \frac{\alpha}{\delta}=0时E0在第一象限内是局部渐近稳定的.
综上所述, 关于模型(1)的无瘤平衡点局部稳定性有如下定理：
定理2 当 \gamma<\frac{\delta \mu_C}{\alpha}时，模型(1)的无瘤平衡点E0是不稳定的; 当 \gamma \geqslant \frac{\delta \mu_c}{\alpha}时，E0是局部渐近稳定的.
2.1 无瘤平衡点 E_0\left(0, \frac{\alpha}{\delta}\right)的稳定性
通过变换 (X, Y)=\left(x, y-\frac{\alpha}{\delta}\right)，将E0平移到原点处, 则模型(1)变为
\left\{\begin{array}{l} X^{\prime}=\left(\mu_C-\gamma \frac{\alpha}{\delta}\right) X-\gamma X Y, \\ Y^{\prime}=\frac{\mu_I \alpha}{\delta} X-\delta Y+\mu_I X Y-\frac{\mu_I \alpha \beta}{\delta} X^2-\mu_I \beta X^2 Y . \end{array}\right. (4) 方程(4)在原点处的Jacobi矩阵为
J=\left(\begin{array}{cc} \mu_c-\gamma \frac{\alpha}{\delta} & 0 \\ \frac{\mu_I \alpha}{\delta} & -\delta \end{array}\right). 显然J的特征值为 \lambda_1=\mu_C-\gamma \frac{\alpha}{\delta}, \lambda_2=-\delta.若λ1 < 0, 则E0为稳定结点; 若λ1>0, 则E0为鞍点; 当 \mu_C-\gamma \frac{\alpha}{\delta}=0时, 方程(4)为
\left\{\begin{array}{l} X^{\prime}=-\gamma X Y , \\ Y^{\prime}=\frac{\mu_I \alpha}{\delta} X-\delta Y+\mu_I X Y-\frac{\mu_I \alpha \beta}{\delta} X^2-\mu_I \beta X^2 Y. \end{array}\right. (5) 通过变换
\binom{X}{Y}=\left(\begin{array}{cc} \delta^2 & 0 \\ \mu_I \alpha & 1 \end{array}\right)\binom{x}{y}, (6) 可得方程(5)的标准型为
\left\{\begin{aligned} x^{\prime}= & -\mu_I \alpha \gamma x^2-\gamma x y, \\ y^{\prime}= & -\delta y+\mu_I \alpha\left(\mu_I \delta^2-\beta \delta^3+\mu_I \alpha \gamma\right) x^2+ \\ & \mu_I\left(\delta^2+\alpha \gamma\right) x y-\mu_I^2 \alpha \beta \delta^3 x^3-\mu_I \beta \delta^4 x^2 y . \end{aligned}\right. (7) 方程(7)对应的线性系统的系数矩阵有一个零特征根、一个负特征根, 满足局部中心流形存在的条件[11].设方程(7)过原点的局部中心流形为
y=h(x)=a x^2+o\left(x^2\right) \text {, } 由中心流形的不变性得
\begin{gathered} \mu_I \alpha\left(\mu_I \delta^2-\beta \delta^3+\mu_I \alpha \gamma\right) x^2- \\ \delta a x^2+o\left(x^2\right)=0 . \end{gathered} (8) 于是
a=\frac{\mu_I \alpha\left(\mu_I \delta^2-\beta \delta^3+\mu_I \alpha \gamma\right)}{\delta}. 因此, 方程(7)过原点的局部中心流形为
\begin{aligned} & y=h(x)= \\ & \quad \frac{\mu_I \alpha\left(\mu_I \delta^2-\beta \delta^3+\mu_I \alpha \gamma\right)}{\delta} x^2+o\left(x^2\right). \end{aligned} (9) 将方程(9)代入方程(7)的第一个方程得
\begin{aligned} & x^{\prime}=-\mu_I \alpha \gamma x^2- \\ & \quad \frac{\mu_I \alpha \gamma\left(\mu_I \delta^2-\beta \delta^3+\mu_I \alpha \gamma\right)}{\delta} x^3+o\left(x^3\right). \end{aligned} (10) 根据文献[12]第二章中的定理7.1可得, 由于－μIαγ≠0，且x的最低次幂2为偶数, 故此时原点为方程(7)的鞍结点.根据变换(6), x2的系数小于零意味着当 \mu_c-\gamma \frac{\alpha}{\delta}=0时E0在第一象限内是局部渐近稳定的.
综上所述, 关于模型(1)的无瘤平衡点局部稳定性有如下定理：
定理2 当 \gamma<\frac{\delta \mu_C}{\alpha}时，模型(1)的无瘤平衡点E0是不稳定的; 当 \gamma \geqslant \frac{\delta \mu_c}{\alpha}时，E0是局部渐近稳定的.
2.2 有瘤平衡点的局部稳定性
模型(1)在任意有瘤平衡点 \bar{E}(\bar{x}, \bar{y})处的Jacobi矩阵为
J(\bar{E})=\left(\begin{array}{cc} \mu_C-\gamma \bar{y} & -\gamma \bar{x} \\ \mu_I \bar{y}-2 \mu_I \beta \bar{x} \bar{y} & \mu_I\left(\bar{x}-\beta \bar{x}^2\right)-\delta \end{array}\right). 由于 \bar{x}, \bar{y}满足
\left\{\begin{array}{l} \mu_C-\gamma y=0, \\ \mu_I\left(x-\beta x^2\right) y-\delta y+\alpha=0, \end{array}\right. 所以
J(\bar{E})=\left(\begin{array}{cc} 0 & -\gamma \bar{x} \\ \frac{\mu_I \mu_C(1-2 \beta \bar{x})}{\gamma} & -\frac{\alpha \gamma}{\mu_C} \end{array}\right), 故有
\begin{aligned} & \operatorname{det} J(\bar{E})=\mu_I \mu_C \bar{x}(1-2 \beta \bar{x}), \\ & \operatorname{tr} J(\bar{E})=-\frac{\alpha \gamma}{\mu_c} <0 . \end{aligned} 因为x* < x**= \frac{1}{2 \beta} < x*, 所以det J(E*) >0, detJ(E*) < 0，detJ(E**)=0.因此E*是稳定的结点或焦点, E*是鞍点, E**是一个高阶平衡点.
对于平衡点E**, 通过变换
(X, Y)=\left(x-\frac{1}{2 \beta}, y-\frac{\mu_C}{\gamma}\right), 将E**平移到原点处, 则模型(1)变为
\left\{\begin{array}{l} X^{\prime}=-\frac{\gamma}{2 \beta} Y-\gamma X Y, \\ Y^{\prime}=-\frac{4 \alpha \beta \gamma}{\mu_c} Y-\frac{\mu_I \mu_c \beta}{\gamma} X^2-\mu_I \beta X^2 Y . \end{array}\right. (11) 再由变换
\binom{X}{Y}=\left(\begin{array}{cc} 1 & 1 \\ 0 & \frac{8 \alpha \beta^2}{\mu_C} \end{array}\right)\binom{x}{y}, 方程(11)变为
\left\{\begin{aligned} & x^{\prime}= \frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma} x^2+\left(\frac{\mu_I \mu_C^2}{4 \alpha \beta \gamma}-\frac{8 \alpha \beta^2 \gamma}{\mu_C}\right) x y+ \\ &\left(\frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma}-\frac{8 \alpha \beta^2 \gamma}{\mu_C}\right) y^2+ \\ & \mu_I \beta x^2 y+2 \mu_I \beta x y^2+\mu_I \beta y^3 , \\ & y^{\prime}=-\frac{4 \alpha \beta \gamma}{\mu_C} y-\frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma} x^2-\frac{\mu_I \mu_C^2}{4 \alpha \beta \gamma} x y- \\ & \frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma} y^2-\mu_I \beta x^2 y-2 \mu_I \beta x y^2-\mu_I \beta y^3. \end{aligned}\right. (12) 由中心流形定理[11], 假设方程(12)在原点处的局部中心流形 y=h(x)=b x^2+o\left(x^2\right), 则由中心流形的不变性得
\left(-\frac{4 \alpha \beta \gamma}{\mu_C} b-\frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma}\right) x^2+o\left(x^2\right)=0. 由上式可得 b=-\frac{\mu_I \mu_c^3}{32 \alpha \beta \gamma}, 则局部中心流形为
y=-\frac{\mu_I \mu_C^3}{32 \alpha \beta \gamma} x^2+o\left(x^2\right), 将其代入式(12)的第一个方程, 可得
x^{\prime}=-\frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma} x^2+o\left(x^2\right). 根据文献[12], 由于 \frac{\mu_I \mu_c^2}{8 \alpha \beta \gamma} \neq 0且x的最低次幂2为偶数, 故此时E**为模型(1)的鞍结点.
于是关于模型(1)有瘤平衡点的稳定性有如下定理：
定理3 若有瘤平衡点E*存在，则其是稳定的结点或焦点; 若有瘤平衡点E*存在，则其是鞍点; 若有瘤平衡点E**存在，则其是鞍结点.
进一步, 还可以判定E*是焦点还是结点.当E*存在时, 它是焦点的充要条件是
\left(\operatorname{tr} J\left(E_*\right)\right)^2-4 \operatorname{det} J\left(E_*\right) <0 . 由于
\begin{aligned} & \left(\operatorname{tr} J\left(E_*\right)\right)^2-4 \operatorname{det} J\left(E_*\right)= \\ & \quad\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_C}\right)^2-4 \mu_I \mu_C x_*\left(1-2 \beta x_*\right)= \\ & \quad \frac{2 \mu_I \mu_C}{\beta}\left(\frac{\beta}{2 \mu_I \mu_C}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_C}\right)^2-\sqrt{\Delta}+\Delta\right), \end{aligned} 所以当且仅当下面两个条件时, E*是一个焦点:
\text { (1) } \frac{2 \beta}{\mu_I \mu_c}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_c}\right)^2 <1 \text {, } \\ \begin{aligned}\text { (2) } & \frac{1}{2}\left(1-\sqrt{1-\frac{2 \beta}{\mu_l \mu_c}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_c}\right)^2}\right) <\sqrt{\Delta}< \\ & \frac{1}{2}\left(1+\sqrt{1-\frac{2 \beta}{\mu_l \mu_c}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_c}\right)^2}\right), \end{aligned} 注意到条件(2)等价于
\begin{aligned} & \sqrt{1-\frac{2 \beta}{\mu_I \mu_c}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_C}\right)^2}> \\ & \quad\left|\frac{\beta}{\mu_I \mu_c}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_C}\right)^2+\frac{8 \alpha \beta}{\mu_I \mu_c}\left(\gamma-\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\mu_I}{4 \beta}\right)\right)-1\right|, \end{aligned} 即
\left(\gamma-\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\mu_I}{4 \beta}\right)\right)\left(\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\alpha^2 \gamma^2}{4 \mu_C^3}\right)-\gamma\right)>\frac{\alpha^2 \gamma^4}{64 \mu_C^4}. 因此, 关于有瘤平衡点E*有如下结论.
定理4 有瘤平衡点E*为稳定的焦点, 当且仅当下列条件满足时,
\begin{aligned} & 0 <\beta<\frac{\mu_I \mu_C}{4\left(\delta \mu_C-\alpha \gamma\right)}, 0<\gamma<\frac{\delta \mu_C}{\alpha}, \\ & \frac{2 \beta}{\mu_I \mu_C}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_C}\right)^2<1, \\ & \left(\gamma-\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\mu_I}{4 \beta}\right)\right)\left(\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\alpha^2 \gamma^2}{4 \mu_C^3}\right)-\gamma\right)>\frac{\alpha^2 \gamma^4}{64 \mu_C^4}. \end{aligned} 2.2 有瘤平衡点的局部稳定性
模型(1)在任意有瘤平衡点 \bar{E}(\bar{x}, \bar{y})处的Jacobi矩阵为
J(\bar{E})=\left(\begin{array}{cc} \mu_C-\gamma \bar{y} & -\gamma \bar{x} \\ \mu_I \bar{y}-2 \mu_I \beta \bar{x} \bar{y} & \mu_I\left(\bar{x}-\beta \bar{x}^2\right)-\delta \end{array}\right). 由于 \bar{x}, \bar{y}满足
\left\{\begin{array}{l} \mu_C-\gamma y=0, \\ \mu_I\left(x-\beta x^2\right) y-\delta y+\alpha=0, \end{array}\right. 所以
J(\bar{E})=\left(\begin{array}{cc} 0 & -\gamma \bar{x} \\ \frac{\mu_I \mu_C(1-2 \beta \bar{x})}{\gamma} & -\frac{\alpha \gamma}{\mu_C} \end{array}\right), 故有
\begin{aligned} & \operatorname{det} J(\bar{E})=\mu_I \mu_C \bar{x}(1-2 \beta \bar{x}), \\ & \operatorname{tr} J(\bar{E})=-\frac{\alpha \gamma}{\mu_c} <0 . \end{aligned} 因为x* < x**= \frac{1}{2 \beta} < x*, 所以det J(E*) >0, detJ(E*) < 0，detJ(E**)=0.因此E*是稳定的结点或焦点, E*是鞍点, E**是一个高阶平衡点.
对于平衡点E**, 通过变换
(X, Y)=\left(x-\frac{1}{2 \beta}, y-\frac{\mu_C}{\gamma}\right), 将E**平移到原点处, 则模型(1)变为
\left\{\begin{array}{l} X^{\prime}=-\frac{\gamma}{2 \beta} Y-\gamma X Y, \\ Y^{\prime}=-\frac{4 \alpha \beta \gamma}{\mu_c} Y-\frac{\mu_I \mu_c \beta}{\gamma} X^2-\mu_I \beta X^2 Y . \end{array}\right. (11) 再由变换
\binom{X}{Y}=\left(\begin{array}{cc} 1 & 1 \\ 0 & \frac{8 \alpha \beta^2}{\mu_C} \end{array}\right)\binom{x}{y}, 方程(11)变为
\left\{\begin{aligned} & x^{\prime}= \frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma} x^2+\left(\frac{\mu_I \mu_C^2}{4 \alpha \beta \gamma}-\frac{8 \alpha \beta^2 \gamma}{\mu_C}\right) x y+ \\ &\left(\frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma}-\frac{8 \alpha \beta^2 \gamma}{\mu_C}\right) y^2+ \\ & \mu_I \beta x^2 y+2 \mu_I \beta x y^2+\mu_I \beta y^3 , \\ & y^{\prime}=-\frac{4 \alpha \beta \gamma}{\mu_C} y-\frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma} x^2-\frac{\mu_I \mu_C^2}{4 \alpha \beta \gamma} x y- \\ & \frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma} y^2-\mu_I \beta x^2 y-2 \mu_I \beta x y^2-\mu_I \beta y^3. \end{aligned}\right. (12) 由中心流形定理[11], 假设方程(12)在原点处的局部中心流形 y=h(x)=b x^2+o\left(x^2\right), 则由中心流形的不变性得
\left(-\frac{4 \alpha \beta \gamma}{\mu_C} b-\frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma}\right) x^2+o\left(x^2\right)=0. 由上式可得 b=-\frac{\mu_I \mu_c^3}{32 \alpha \beta \gamma}, 则局部中心流形为
y=-\frac{\mu_I \mu_C^3}{32 \alpha \beta \gamma} x^2+o\left(x^2\right), 将其代入式(12)的第一个方程, 可得
x^{\prime}=-\frac{\mu_I \mu_C^2}{8 \alpha \beta \gamma} x^2+o\left(x^2\right). 根据文献[12], 由于 \frac{\mu_I \mu_c^2}{8 \alpha \beta \gamma} \neq 0且x的最低次幂2为偶数, 故此时E**为模型(1)的鞍结点.
于是关于模型(1)有瘤平衡点的稳定性有如下定理：
定理3 若有瘤平衡点E*存在，则其是稳定的结点或焦点; 若有瘤平衡点E*存在，则其是鞍点; 若有瘤平衡点E**存在，则其是鞍结点.
进一步, 还可以判定E*是焦点还是结点.当E*存在时, 它是焦点的充要条件是
\left(\operatorname{tr} J\left(E_*\right)\right)^2-4 \operatorname{det} J\left(E_*\right) <0 . 由于
\begin{aligned} & \left(\operatorname{tr} J\left(E_*\right)\right)^2-4 \operatorname{det} J\left(E_*\right)= \\ & \quad\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_C}\right)^2-4 \mu_I \mu_C x_*\left(1-2 \beta x_*\right)= \\ & \quad \frac{2 \mu_I \mu_C}{\beta}\left(\frac{\beta}{2 \mu_I \mu_C}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_C}\right)^2-\sqrt{\Delta}+\Delta\right), \end{aligned} 所以当且仅当下面两个条件时, E*是一个焦点:
\text { (1) } \frac{2 \beta}{\mu_I \mu_c}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_c}\right)^2 <1 \text {, } \\ \begin{aligned}\text { (2) } & \frac{1}{2}\left(1-\sqrt{1-\frac{2 \beta}{\mu_l \mu_c}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_c}\right)^2}\right) <\sqrt{\Delta}< \\ & \frac{1}{2}\left(1+\sqrt{1-\frac{2 \beta}{\mu_l \mu_c}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_c}\right)^2}\right), \end{aligned} 注意到条件(2)等价于
\begin{aligned} & \sqrt{1-\frac{2 \beta}{\mu_I \mu_c}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_C}\right)^2}> \\ & \quad\left|\frac{\beta}{\mu_I \mu_c}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_C}\right)^2+\frac{8 \alpha \beta}{\mu_I \mu_c}\left(\gamma-\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\mu_I}{4 \beta}\right)\right)-1\right|, \end{aligned} 即
\left(\gamma-\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\mu_I}{4 \beta}\right)\right)\left(\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\alpha^2 \gamma^2}{4 \mu_C^3}\right)-\gamma\right)>\frac{\alpha^2 \gamma^4}{64 \mu_C^4}. 因此, 关于有瘤平衡点E*有如下结论.
定理4 有瘤平衡点E*为稳定的焦点, 当且仅当下列条件满足时,
\begin{aligned} & 0 <\beta<\frac{\mu_I \mu_C}{4\left(\delta \mu_C-\alpha \gamma\right)}, 0<\gamma<\frac{\delta \mu_C}{\alpha}, \\ & \frac{2 \beta}{\mu_I \mu_C}\left(\frac{\alpha \gamma}{\mu_C}\right)^2<1, \\ & \left(\gamma-\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\mu_I}{4 \beta}\right)\right)\left(\frac{\mu_C}{\alpha}\left(\delta-\frac{\alpha^2 \gamma^2}{4 \mu_C^3}\right)-\gamma\right)>\frac{\alpha^2 \gamma^4}{64 \mu_C^4}. \end{aligned} 3. 全局动力学性态和肿瘤的最终发展
首先记模型(1)右端的两个表达式分别为P和Q, 则对x>0, y>0有
\frac{\partial}{\partial x}\left(\frac{P}{x y}\right)+\frac{\partial}{\partial y}\left(\frac{Q}{x y}\right)=-\frac{\alpha}{x y^2}<0 . 所以模型(1)在第一象限内没有周期解存在.
下面考虑模型(1)的全局动力学性态.根据肿瘤的发展，将模型(1)相平面中的可行区域分为无瘤区域D0、有瘤区域D*和癌症区域D*.这里, 无瘤区域是指模型(1)收敛于无瘤平衡点的解的初始点区域; 有瘤区域是指模型(1)收敛于有瘤平衡点的解的初始点区域; 癌症区域是指模型(1)满足 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} x(t)=+\infty的解的初始点区域.
对于不存在无瘤平衡点的情形, 有下面定理5.
定理5 当(β, γ)∈D0即 \beta>\frac{\mu_I}{4 \delta}, \gamma<\gamma_1时, 对于模型(1)的解(x(t), y(t))有
\lim\limits _{t \rightarrow+\infty} x(t)=+\infty, \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} y(t)=0, 即第一象限为癌症区域.
证明 由于函数 \mu_I\left(x-\beta x^2\right)-\delta的最大值为 \frac{\mu_I}{4 \beta}-\delta, 所以由模型(1)的第二个方程有
y^{\prime} \leqslant\left(\frac{\mu_I}{4 \beta}-\delta\right) y+\alpha. 当 \beta>\frac{\mu_I}{4 \delta}时, 由γ < γ1知, 若 y(t) \geqslant \frac{\mu_C}{\gamma}, 则y′ < 0, 所以当(β, γ)∈D0时, 存在充分大的T>0使得t>T时有 y(t) <\frac{\mu_C}{\gamma}.相应地, 对于t>T, 有x′(t)>0.
此时, 假设存在 0<M<+\infty, 使得 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} x(t)=M, 进一步有 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} x^{\prime}(t)=0.由模型(1)的第一个方程有 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} y(t)=\frac{\mu_C}{\gamma}, 这与上面得到的 y(t) <\frac{\mu_C}{\gamma}矛盾.因此 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} x(t)=+\infty, 再由模型(1)的第二个方程可得 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} y(t)=0.证毕.
当模型(1)存在有瘤平衡点时, 根据有瘤平衡点的类型以及模型(1)不存在周期解的特征, 无论是存在一个还是两个有瘤平衡点, 都有平衡点E*(或E**)的稳定流形将第一象限分为两区域, 其中一个区域为癌症区域, 另一区域依参数的条件不同而为无瘤区域或有瘤区域.
定理6 当只有一个有瘤平衡点E*时, 模型(1)有无瘤区域和癌症区域(图 2).当模型(1)有一个有瘤平衡点E**或两个有瘤平衡点E*和E*时, 模型(1)有有瘤区域和癌症区域(图 3 (a), 3(b), 3(c)).当模型(1)有两个有瘤平衡点E*和E*时, 若E*是焦点, 则在有瘤区域内模型(1)的解最终以震荡的方式逼近于有瘤平衡点(图 3(c)); 若E*是结点, 则在有瘤区域内模型(1)的解是最终以单调的方式逼近于有瘤平衡点的(图 3(a), 3(b)).
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图 2 模型(1)存在一个无瘤平衡点和一个有瘤平衡点的情况Figure 2. The trajectories of model (1) with a tumor-free equilibrium and a tumor equilibrium![]()
图 3 模型(1)存在两个有瘤平衡点的情形Figure 3. The trajectories of model (1) with two tumor equilibria图 2中粗线表示无瘤区域和癌症区域的分界线, 即E**的稳定流形, 参数取值为μC=0.6, γ=2, μI=0.005, β=0.0025, δ=0.4, α=0.12.
图 3中粗线表示有瘤区域和癌症区域的分界线, 即E*的稳定流形, 其中γ=2, δ=0.4, α=0.12. 图 3(a)中μC=0.8, μI=0.001, β=0.0025; 图 3(b)中μC=0.8, μI=0.005, β=0.0025; 图 3(c)中μC=1.5, μI=0.005, β=0.003.
3. 全局动力学性态和肿瘤的最终发展
首先记模型(1)右端的两个表达式分别为P和Q, 则对x>0, y>0有
\frac{\partial}{\partial x}\left(\frac{P}{x y}\right)+\frac{\partial}{\partial y}\left(\frac{Q}{x y}\right)=-\frac{\alpha}{x y^2}<0 . 所以模型(1)在第一象限内没有周期解存在.
下面考虑模型(1)的全局动力学性态.根据肿瘤的发展，将模型(1)相平面中的可行区域分为无瘤区域D0、有瘤区域D*和癌症区域D*.这里, 无瘤区域是指模型(1)收敛于无瘤平衡点的解的初始点区域; 有瘤区域是指模型(1)收敛于有瘤平衡点的解的初始点区域; 癌症区域是指模型(1)满足 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} x(t)=+\infty的解的初始点区域.
对于不存在无瘤平衡点的情形, 有下面定理5.
定理5 当(β, γ)∈D0即 \beta>\frac{\mu_I}{4 \delta}, \gamma<\gamma_1时, 对于模型(1)的解(x(t), y(t))有
\lim\limits _{t \rightarrow+\infty} x(t)=+\infty, \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} y(t)=0, 即第一象限为癌症区域.
证明 由于函数 \mu_I\left(x-\beta x^2\right)-\delta的最大值为 \frac{\mu_I}{4 \beta}-\delta, 所以由模型(1)的第二个方程有
y^{\prime} \leqslant\left(\frac{\mu_I}{4 \beta}-\delta\right) y+\alpha. 当 \beta>\frac{\mu_I}{4 \delta}时, 由γ < γ1知, 若 y(t) \geqslant \frac{\mu_C}{\gamma}, 则y′ < 0, 所以当(β, γ)∈D0时, 存在充分大的T>0使得t>T时有 y(t) <\frac{\mu_C}{\gamma}.相应地, 对于t>T, 有x′(t)>0.
此时, 假设存在 0<M<+\infty, 使得 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} x(t)=M, 进一步有 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} x^{\prime}(t)=0.由模型(1)的第一个方程有 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} y(t)=\frac{\mu_C}{\gamma}, 这与上面得到的 y(t) <\frac{\mu_C}{\gamma}矛盾.因此 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} x(t)=+\infty, 再由模型(1)的第二个方程可得 \lim\limits _{t \rightarrow+\infty} y(t)=0.证毕.
当模型(1)存在有瘤平衡点时, 根据有瘤平衡点的类型以及模型(1)不存在周期解的特征, 无论是存在一个还是两个有瘤平衡点, 都有平衡点E*(或E**)的稳定流形将第一象限分为两区域, 其中一个区域为癌症区域, 另一区域依参数的条件不同而为无瘤区域或有瘤区域.
定理6 当只有一个有瘤平衡点E*时, 模型(1)有无瘤区域和癌症区域(图 2).当模型(1)有一个有瘤平衡点E**或两个有瘤平衡点E*和E*时, 模型(1)有有瘤区域和癌症区域(图 3 (a), 3(b), 3(c)).当模型(1)有两个有瘤平衡点E*和E*时, 若E*是焦点, 则在有瘤区域内模型(1)的解最终以震荡的方式逼近于有瘤平衡点(图 3(c)); 若E*是结点, 则在有瘤区域内模型(1)的解是最终以单调的方式逼近于有瘤平衡点的(图 3(a), 3(b)).
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图 2 模型(1)存在一个无瘤平衡点和一个有瘤平衡点的情况Figure 2. The trajectories of model (1) with a tumor-free equilibrium and a tumor equilibrium![]()
图 3 模型(1)存在两个有瘤平衡点的情形Figure 3. The trajectories of model (1) with two tumor equilibria图 2中粗线表示无瘤区域和癌症区域的分界线, 即E**的稳定流形, 参数取值为μC=0.6, γ=2, μI=0.005, β=0.0025, δ=0.4, α=0.12.
图 3中粗线表示有瘤区域和癌症区域的分界线, 即E*的稳定流形, 其中γ=2, δ=0.4, α=0.12. 图 3(a)中μC=0.8, μI=0.001, β=0.0025; 图 3(b)中μC=0.8, μI=0.005, β=0.0025; 图 3(c)中μC=1.5, μI=0.005, β=0.003.
4. 结束语
本文考虑了一类肿瘤细胞呈指数增长的肿瘤免疫模型, 由系数β和γ与其他参数关系可得, 当存在有瘤平衡点时, 肿瘤的发展依赖于初始状态, 相应地, 模型的可行域可分为无瘤区域、有瘤区域和癌症区域.据此, 可以通过改变这两个参数取值预知肿瘤发展的结局.
另一方面, 对于稳定的有瘤平衡点E*, 由方程(3)有
\frac{\partial x_*}{\partial \beta}=\frac{x_*^2}{1-2 \beta x_*}, \frac{\partial x_*}{\partial \gamma}=\frac{\alpha}{\mu_I \mu_C\left(2 \beta x_*-1\right)} . 因为 0 <x_* <\frac{1}{2 \beta}, 所以 \frac{\partial x_*}{\partial \beta}>0, \frac{\partial x_*}{\partial \gamma} <0 .这意味着肿瘤对免疫细胞作用的临界参数越大, 稳定有瘤平衡点的肿瘤细胞数量越大；而免疫细胞杀伤肿瘤细胞的系数越大, 稳定有瘤平衡点的肿瘤细胞数量就越小, 这与模型结果的直观理解是一致的.
4. 结束语
本文考虑了一类肿瘤细胞呈指数增长的肿瘤免疫模型, 由系数β和γ与其他参数关系可得, 当存在有瘤平衡点时, 肿瘤的发展依赖于初始状态, 相应地, 模型的可行域可分为无瘤区域、有瘤区域和癌症区域.据此, 可以通过改变这两个参数取值预知肿瘤发展的结局.
另一方面, 对于稳定的有瘤平衡点E*, 由方程(3)有
\frac{\partial x_*}{\partial \beta}=\frac{x_*^2}{1-2 \beta x_*}, \frac{\partial x_*}{\partial \gamma}=\frac{\alpha}{\mu_I \mu_C\left(2 \beta x_*-1\right)} . 因为 0 <x_* <\frac{1}{2 \beta}, 所以 \frac{\partial x_*}{\partial \beta}>0, \frac{\partial x_*}{\partial \gamma} <0 .这意味着肿瘤对免疫细胞作用的临界参数越大, 稳定有瘤平衡点的肿瘤细胞数量越大；而免疫细胞杀伤肿瘤细胞的系数越大, 稳定有瘤平衡点的肿瘤细胞数量就越小, 这与模型结果的直观理解是一致的.
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图 1 模型(1)有瘤平衡点的存在区域
Figure 1. The region on existence of tumor equilibrium of model (1)
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图 1 模型(1)有瘤平衡点的存在区域
Figure 1. The region on existence of tumor equilibrium of model (1)
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图 2 模型(1)存在一个无瘤平衡点和一个有瘤平衡点的情况
Figure 2. The trajectories of model (1) with a tumor-free equilibrium and a tumor equilibrium
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图 2 模型(1)存在一个无瘤平衡点和一个有瘤平衡点的情况
Figure 2. The trajectories of model (1) with a tumor-free equilibrium and a tumor equilibrium
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图 3 模型(1)存在两个有瘤平衡点的情形
Figure 3. The trajectories of model (1) with two tumor equilibria
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[1] 陈万青, 张思维, 曾红梅, 等. 中国2010年恶性肿瘤发病与死亡[J]. 中国肿瘤, 2014, 23(1): 1-10. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZHLU201401001.htm CHEN Wanqing, ZHANG Siwei, ZENG Hongmei, et al. Report of cancer incidence and mortality in China, 2010[J]. China Cancer, 2014, 23(1): 1-10. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZHLU201401001.htm
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